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痛风发病机制研究

2014-03-06 14:29:53

1尿酸的生成增多

尿酸排泄减少和(或)生成增加是原发性高尿酸血症的主要病因。其中只有不到10%的患者是因尿酸生成增多所致,尿酸增多的主要原因是嘌呤代谢酶的缺陷。嘌呤代谢过程中关键酶的缺陷所导致的嘌呤利用障碍和(或)嘌呤氧化酶的活性增强是尿酸生成增加的主要原因。其中次黄嘌呤一鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HPRT)基因和5-磷酸-1-焦磷酸(PRPP)合成酶(PRS)基因一直是研究的热点。

(1)次黄嘌呤一鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HPRT)

HPRT是嘌呤补救合成途径的关键酶,HPRT基因突变导致其活性降低,使得鸟嘌呤向鸟嘌呤核苷酸和次黄嘌呤核苷酸转变减少,两种嘌呤不能被再利用合成核苷酸或被清除而使终产物尿酸升高。Jinnah等研究了272例因HPRT基因突变而导致的高尿酸血症者,得出HPRT基因序列中存在突变高发位点,基因型和表现型相关陛研究无法提供对某基因位点突变相应的临床表型特征性预测。

(2)5-磷酸-1-焦磷酸(PRPP)合成酶(PRS)

PRS活性过高时x染色体显性遗传病,导致了PRPP和嘌呤核苷酸生成过多,产生过多的次黄嘌呤核苷酸,从而间接导致尿酸升高。arcia-Pafia等研究表明,在第578位核苷酸发生A—T的替换,导致编码氨基酸的改变,最终影响了PRS的功能,导致血尿酸增多。另外,有研究表明,N5,N10一亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的活性改变亦可以使尿酸增多。

近年来,通过代谢综合征相关基因多态性研究发现,MTHFR基因C677T突变与高尿酸血症相关。Zuo等对271例日本老年男性MTHFR基因型与生化指标包括血尿酸的相关性研究表明,血清尿酸水平高者r基因型检出率显著升高(P=0.038),提示MTHFR基因C677T可使血尿酸增高,是高尿酸血症的独立危险因素。

2尿酸的排泄减少

肾脏功能正常,但是尿酸排泄减少,该病因约占原发性高尿酸血症和痛风的90%以上。尿酸排泄减少可能与多基因遗传有关,具体的分子机制目前仍不清楚。肾脏对尿酸盐的排泄主要包括4个过程:肾小球滤过、近曲肾小管重吸收、主动分泌和分泌后的重吸收。

近年来的研究发现,有一些尿酸盐转运蛋白参与了近曲肾小管对尿酸盐的重吸收和主动分泌,其基因变异可能是高尿酸血症的重要发病机制。目前已发现有4个尿酸盐转运蛋白通道参与了近曲肾小管对尿酸盐的转运。任何一个转运蛋白基因表达或功能障碍都会引起尿酸排泄障碍。

(1)人尿酸盐转运子(HUAT)基因

IJpkowitz等研究表明,HUAT是一个至少有2个跨膜区、氨基端和梭基端都位于细胞内的完整跨膜蛋白,在细胞中起重要的转运尿酸盐的作用,主要将尿酸盐通过近曲肾小管分泌入管腔。苗志敏等对11个家系中的28例患者和正常健康人20例HUAT全长编码区进行了克隆测序,结果所有序列均与Genebank中的序列完全一致,未发现任何突变和多态,说明HUAT外显子变异不是这些痛风家系成员的致病基因。

(2)人尿酸盐阴离子交换器(hURATl)基因

hURATl能够介导尿酸盐转运,并且位于近曲肾小管的管腔侧,推测hURATl可能是从管腔吸收尿酸盐进入细胞的通道,与尿酸盐的重吸收关系密切。Kimiyoshi对32例无血缘关系的遗传性肾性低尿酸血症患者进行研究,结果发现30例患者存在SLC22A12基因突变,突变患者血尿酸水平显著降低,Cua/Ccr显著升高。

(3)人有机阴离子转运子(hOATl)基因

hOATl主要表达于肾脏,hOATl蛋白为完整的跨膜蛋白,氨基端和羧基端都位于细胞质内,含12个跨膜区。hOATl在管周间隙摄取尿酸盐人肾小管上皮细胞中起重要作用。hOATl基因突变可能与家族性青年性痛风性肾病有关。基因突变后编码的蛋白质虽然在近曲小管细胞表达,但是却不是转运蛋白,没有转运尿酸的功能。

(4)人有机阴离子转运子(bOAT3)基因

bOAT3与hOATl同属OATs家族成员,表达于肝脏、肾脏、脑和眼组织。hOAT3在肾脏的表达存在性别和年龄的差异。Erdman等研究发现,hOAT3是一个有机阴离子,二羧酸盐转运子,可能参与肾脏尿酸盐的转运,但是目前还不清楚其具体作用机制。因其位于肾小管的基膜,推测可能参与管周细胞摄取尿酸盐,从而有利于尿酸盐的分泌,或与尿酸盐的重吸收相关。

此外,有研究发现,葡萄糖耐量异常、2型糖尿病的血尿酸水平也升高,是因为高血糖常合并高血压、高甘油三酯等,高血压、高血糖易累及肾脏,使肾近曲小管排泄尿酸减少。高甘油三酯也可使血尿酸水平升高,具体机制不明,可能也与肾脏清除尿酸能力下降有关。

3易感基因

目前随着分子生物学技术的发展,痛风的遗传学特点已成为越来越多的学者关注的焦点。越来越多的研究表明,高尿酸血症和痛风为常染色体多基因显性遗传病,可能存在导致疾病发生的易感基因或者致病基因。Shu—chuan等对台湾省21个土著居民痛风家系进行全基因组扫描,通过使用分布在22个常染色体上的382个随机多态性位点标记,证明4号染色体q25区makerD4S2623与痛风显著相关。

Wang等通过相同的方法,将64个台湾省土著居民痛风家系的易感基因定位于1号染色体的lql2区。李长贵等对14号家系所有成员(痛风患者6名,非痛风患者9名)抽提外周血基因组DNA,进行全基因组扫描和连锁分析,初步明确致病基因所在的染色体区段,结果在微卫星引物D4S1572处获得最大LOD值(=0.00时LOD=I.50),表明该痛风家系的致病基因与该位点连锁,初步确定该家系痛风变异致病基因存在于人体第4号染色体4q25区域。

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