癌症化疗的皮肤不良反应

2014-03-19 10:45:05

在白血病、淋巴增殖性疾病、实质性肿瘤和一些免疫介导的炎症性疾病中,化疗药的应用正日益增加,其皮肤粘膜的并发症是常见的,虽很少危及生命,但可引起患者严重的忧虑(如脱发)、毁形(如色素沉着)和不适(如口炎);偶尔这些反应可预示有较严重的全身毒性。本文讨论各种化疗药比较特异的皮肤粘膜反应,并依其发病机制或形态来归类。

细胞毒性反应

化疗药影响迅速分裂的细胞,对恶性和非恶性细胞的作用无选择性,故迅速增殖的组织如粘膜、毛发和甲对这些药物的细胞毒性作用是易感的。

一、粘膜炎:主要见于用博莱霉素、阿糖胞苷、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、氟尿嘧啶、甲氨喋呤者,较少见于用胺苯吖啶、6-巯基嘌呤、米拉霉素、丝裂霉素和甲基苄肼者。其症状为用药后4~10天粘膜表面出现弥漫性红斑,随之成为糜烂面和溃疡(可孤立,成群或融合,常出血),主要见于口腔,偶见于直肠,经5~7天痊愈,其严重度与药物剂量及用药次数有关,减少药量或用药次数可减轻反应,偶需停药。化疗引起的粘膜炎需与细菌、病毒和霉菌性粘膜炎相鉴别。

粘膜炎的并发症包括中等到重度疼痛,脱水甚至消瘦等,治疗主要是支持疗法,治疗继发感染和止痛等。

二、脱发:生长初期的毛发是人体增殖最迅速的细胞群体,故细胞毒类药物最常见的作用是脱发。药物可抑制有丝分裂或损伤毛母质的代谢过程,使毛干变得软弱或不能形成毛发,轻度外伤或摩擦均可使毛发断裂和脱落。化疗引起的脱发仅影响有活性的生长初期的毛发(占头发的80~90%),脱发常呈弥漫性,但最初并不完全脱落,经反复用药后常引起全秃。其他短毛(须,眉,睫,腋、阴毛)依其有丝分裂率和生长初期毛发所占百分率也不同程度地受影响。毛发脱落常在化疗后1~2周开始,1~2月后变得最明显,停药后可恢复。与脱发有关的最常用的药物包括博莱霉素、环磷酰胺、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、氟尿嘧啶、羟基脲、氮芥、丝裂霉素、长春碱和长春新碱。

在输注细胞毒药物时,使用头皮降温或头皮止血带,使药物到达毛发毛囊的量减少,可使脱发延迟或减轻。

三、Beau线:它的出现反映了甲基质中有丝分裂活性的减少或停止。使甲板发生横行凹陷,并明显变软。Beau线随甲的生长向远端移动,在6个月内从指甲中消失。偶尔在化疗后可发生甲板部色素脱失性横行凹陷沟,称Muehrcke线,其发生机制可能与化疗后产生的甲板化学成份或结构异常有关。

四、水疱:偶见于接受超高量的甲氨喋呤或联合用其他化疗药者。水疱发生在正常皮肤,更常见于皮肤受压或菲薄区,推测其发生机制与有丝分裂受抑制后粘膜形成溃疡类似。

局部损伤

一、静脉炎:静注许多高浓度的抗肿瘤药可引起局部化学性静脉炎,其表现与感染性静脉炎或血栓性静脉炎相似。可见于应用卡氮芥、柔红霉素、多柔比星、氟尿嘧啶、氮芥等后。

二、化学性蜂窝织炎:一些化疗药物输注时如外渗到静脉外组织可产生化学性蜂窝织炎。表现为局部立即发生疼痛和红斑,12小时后发生水肿,依药物外渗的数量及其毒性,反应可至此停止发展并慢慢消退,局部皮肤变硬和有色素沉着;也可发展成广泛坏死和溃疡,甚至使神经血管结构、肌腱和肌肉暴露,溃疡愈合缓慢,常并发感染和关节挛缩。药物外渗致局部坏死最多见于用多柔比星后,也见于用放线菌素D、柔红霉素、氮芥、米拉霉素、丝裂霉素和长春硷后。已报告局部应用二甲基亚砜可使溃疡缩小;皮损内用异丙肾上腺素或心得安有解毒效能,苏打局注对多柔比星或柔红霉素外渗、硫代硫酸钠局注对氮芥外渗有特异性解毒作用,但早期作手术切除和植皮似为治疗溃疡最有效的方法。

过敏反应

抗肿瘤药的过敏反应较少见,如发生常需停止。

一、I型反应:表现为荨麻疹、血管性水肿和过敏症。以用门冬酰胺酶的病人最多见。65%可发生I型反应,主要表现为急性荨麻疹,但也可发生慢性荨麻疹,血清病和过敏症。顺氯氨铂占第二位,静注后很快发生,其特征为脸红、瘙痒、红斑、风团、呼吸困难、气管痉挛、大量出汗、呕吐和低血压,危及生命的反应的发生率从5%(单用时)到20%(与其他药合用时)不等,预先应用抗组胺药和糖皮质激素可使某些病人能耐受以后的治疗。用多柔比星时,在输注静脉上可发生特殊的局限性荨麻疹,其机制不明。环磷酰胺也可发生I型反应,但较罕见。

二、Ⅱ型反应:应用大剂量抗肿瘤药物后引起的大疱性皮疹可能是由本型免疫反应所介导。

三、Ⅲ型反应:临床表现为荨麻疹、多形红斑和血管炎。应用甲基苄肼可引起Ⅲ型反应荨麻疹和血管性水肿;接受羟基脲和氮芥治疗的病人可发生多形红斑;用米拉霉素可引起中毒性表皮坏死松解症,羟基脲可引起血管炎(伴发热和流感样综合征)。

四、Ⅳ型反应:局部应用氮芥治疗蕈样肉芽肿可引起接触性皮炎;用柔红霉素、多柔比星和氟尿嘧啶可引起刺激性皮炎。

与射线的相互作用

某些化疗药物与各种波长的射线相互作用可产生特异的皮肤反应。表现为:

一、射线增强作用:小剂量抗肿瘤药和X线间的相互协同作用引起射线作用增强,这对某些实体肿瘤的治疗是有用的,但也可引起对非肿瘤组织特别是对皮肤、食道、肺和胃肠道的反应,发生组织坏死,严重者需延迟或停止放疗。这一作用在放疗和化疗同时进行时最可能发生。最易引起射线增强作用的药物是放线菌素D和多柔比星,而博莱霉素、氟尿嘧啶、羟脲和甲氨喋呤等也可与此类作用有关。

二、射线回忆:当原经放疗的组织再次接触到某些化疗药物时,在放疗部可发生炎症反应,称为射线回忆。此反应与射线损伤不同,可发生在放疗后的数月至数年中,反应可出现在皮肤、肺、食道、小肠和心脏。其中放线菌素D和多柔比星是与皮肤内射线回忆反应有关的两种药物。

三、光敏感:用氮烯咪胺、氟尿嘧啶和长春碱后可产生真正的光过敏(对UVB的红斑反应增强),故病人在应用上述药物后应避免日晒和宜用高日光保护因子(SPF)的遮光剂。

四、紫外线性红斑的再活动作用:有些病人在轻度晒斑消退后,如应用大剂量甲氨喋呤则可使晒斑再发,且再发的晒斑比原来更重。

色素改变

色素改变是癌症化疗中最常见的和最少了解的皮肤副作用,主要表现为色素沉着,偶也有色素脱失。

一、弥漫性色素沉着:广泛性的皮肤色素沉着可见于用马利兰、环磷酰胺、氟尿嘧啶、羟脲或甲氨喋呤者,用马利兰后还可发生阿狄森样综合征。

二、局限性皮肤色素沉着:用博莱霉素后可发生特殊的线状或鞭毛样条纹的色素沉着(推测与搔抓有关);用多柔比星、马利兰,环磷酰胺和氟尿嘧啶后有口腔粘膜的色素沉着;静注博莱霉素和氟尿嘧啶在静脉上可出现特殊的匐行性色素沉着(可能是一种亚临床的静脉炎);用博莱霉素后在身体压力部位可发生色素沉着;间歇性地应用大量甲氨喋呤后在毛发内可发生横行色素带。

甲的色素沉着可是弥漫性或呈带状,先发生于甲近端,随甲的生长向远端推进,常见于用环磷酰胺、柔红霉素、多柔比星和氟尿嘧啶后;用环磷酰胺或联合化疗者也可发生甲白色横纹。

各种其他的皮肤反应

一、放线菌素D毛囊炎:是应用放线菌素D所引起的一种较罕见的痤疮样皮疹,用药后约5天在颜面和躯干部出现许多红斑丘疹损害,再经3~5天后代之以脓疱,后即自然消退,留下斑状色素沉着,一般症状不显,临床上与脓毒性栓塞相似,病理检查显示毛囊内中性白细胞浸润,但无细菌。

二、博莱霉素还可产至其他少见的皮肤变化,包括局限性结节和浸润斑(常见于四肢和臀部)和弥漫性肢端硬化(偶伴有坏疽);博莱霉素和长春碱可引起雷诺现象(有或无缺血性溃疡)。

三、静注阿糖胞苷或氟尿嘧啶后,以前存在的光线性角化或脂溢性角化损害可发生炎症。

四、用马利兰后可引起迟发性皮肤卟啉病发作,临床上表现为多毛、色素沉着和皮肤变脆,但无粟丘疹或大疱损害。

五、接受多个疗程的米拉霉素后,35%以上的病人可发生有特征性的持续性脸红反应,开始为头颈部弥漫性红斑,接着为水肿和面部粗糙,停药后可消失,此现象是严重危及生命的毒性反应的先驱症状,如出现必须停药。

六、氟尿嘧啶、多柔比星、阿糖胞苷、喃氟啶和多西紫杉醇可引起掌趾部紫红色斑

七、γ-干扰素可致雷诺征和指端坏死,β-干扰素可致严重的雷诺征。

八、左芬氟拉明直肠给药可引起指端坏死。

与免疫抑制有关的并发症

一、感染:癌症病人对感染易感性增加的原因常是多样的和复杂的。由疾病本身或治疗引起的白细胞减少易引起肠胃道、呼吸道和皮肤损伤部的感染(有革兰阴性杆菌和革兰阳性球菌感染的高度危险);因淋巴瘤或化疗所致的身体防御系统细胞免疫装备的缺陷,使病人细胞免疫功能降低而往往发生专性细胞内微生物感染(如李斯特菌、沙门氏菌、分支杆菌、奴卡菌、新型隐球菌、组织胞浆菌、球孢子菌、水痘一带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒,巨细胞病毒、肺孢子虫和弓形虫感染)。而且,因这些病人常常长期应用广谱抗生素治疗,故念珠菌和曲霉感染的危险也增加。

在正常情况下,皮肤能抵抗微生物的感染或侵入,但当丧失正常的免疫防御机制或正常屏障(如外伤、干皮病,射线,胶带和其他封闭性敷料)时,则皮肤可作为局限或广泛性感染病灶,成为全身感染的门户或显示为播散性感染的表现。

在免疫损伤病人,可发生各种病毒感染。单纯疱疹的感染率虽并不比正常人群高,但更广泛,痊愈也更慢,并能从皮肤处播散。如发生原发性水痘一带状疱疹病毒感染,则可危及生命,且复发也常见,复发时皮疹可仍是局限的或成为播散性的。晚近抗病毒药无环鸟苷类药物的应用已使原发性和复发性带状疱疹的发病率和死亡率明显下降。

在肾移植病人中,疣十分常见,其病损可非常广泛,偶可致残,且不会自然消退,常规治疗无效。但奇怪的是在抗癌药致医源性免疫抑制的其他病人却并无此问题。

二、霉菌感染:因癌症等和药物所致的免疫损伤病人易发生浅表性原发性皮肤及全身性的霉菌感染。浅表性皮癣菌、念珠菌和花斑癣感染的发病率虽增加,但病变一般不严重且易于治疗。所担心的是慢性霉菌感染使皮肤对细菌入侵的抵抗力降低和成为其他微生物进入体内的门户。已报道有许多病人因化疗后免疫抑制而引起原发性皮肤曲霉病,以黄曲霉最多见,常因外伤(静注或胶布等)破擦而诱发。皮损表现为红斑性结节或斑块,并迅速发展成中心溃疡和结痂,作皮肤活检和培养可确诊。因本病如发生全身播散常可致病人死亡,故尽快进行诊治是十分必要的。在免疫损伤宿主中,因全身性霉菌(组织胞浆菌、念珠菌、新型隐球菌、球孢子菌和毛霉菌)感染血源性播散可引起皮损,表现为局限性到广泛的丘疹、结节、斑块和蜂窝织炎样损害,皮损可是全身感染中首先明确的体征,故认识皮疹十分重要,作皮肤活检和培养极有助于早期诊断。

三、肿瘤:用化疗药的病人发生恶性肿瘤的危险性增加,肿瘤的种类和发病时间随原有疾病、所用化疗种类和化疗时间而异(如多发性骨髓瘤或霍奇金病患者用化疗药后急性白血病的发生率比一般人群明显增高,肾移植者化疗后更易患皮肤肿瘤等)。免疫抑制后恶性肿瘤发病率增高的可能性包括药物对细胞的直接作用或药物的致癌作用;抑制性T细胞功能丧失;因免疫抑制所促成的致瘤病毒或环境致癌源的存在等。在肾移植受者,皮肤癌是最常见的肿瘤,有证据支持紫外线对皮肤肿瘤的形成是一种协同因素。在肾移植病人合并的鳞癌中发现人类乳头瘤病毒-5基因组,说明病毒是另一种协同因素。故这些免疫受抑制的病人应避免过度日晒,应用遮光剂,积极治疗疣,并作定期随访。免疫抑制病人,特别是肾移植受者发生Kaposi肉瘤的危险性也增加,Kaposi肉瘤损害多在免疫治疗开始后3月~4年发生,当停药后偶尔可发生肿瘤消退。

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