[CDS2013]肠促胰素的共识——GLP-1部分解读

2014-07-10 14:30:14

肠促胰素引起的胰岛素分泌能力约占全部胰岛素分泌量的50~70%,而且这一作用具有葡萄糖浓度依赖的特点,故在调节血糖的同时,引起低血糖的风险很低。此外,GLP-1可抑制胰腺α细胞分泌胰高糖素,并有减轻体重、改善β细胞功能和在动物模型中增加β细胞量的作用,可对2型糖尿病患者的代谢异常进行多方面的调控。EMA在2013年7月25日发表GLP-1相关药物的评估报告中,目前没有证据支持GLP-1受体激动剂增加胰腺癌风险的观点,总体来说,近期的研究并没有提示GLP-1相关药物有安全性问题。

GLP-1的作用机制

对胰腺的作用:

与其他胰岛素促泌剂通过K-ATP通道释放胰岛素不同,GLP-1可以通过刺激胰岛素前体基因表达而合成胰岛素,这是由于GLP-1与β细胞的GLP-1受体结合,激活了cAMP依赖的PKA信号通路。

肠促胰素的胰腺外作用:

作用于胃肠道,延缓胃排空和肠道蠕动的作用,还可减少餐后血糖波动和减轻体重。

作用于中枢神经系统,发挥抑制食欲、增加饱腹感等作用而达到减少摄食的目的。

作用于心血管系统,降低收缩压、改善心肌缺血和心肌收缩功能。

作用于肝、肾,抑制肝脏葡萄糖生成、降低肝酶、降低血脂、改善肝功能;增加肥胖者的钠排泄、减少H+分泌、降低肾小球高滤过,从而对肾脏可能起到保护作用。

GLP-1受体的分布

GLP-1通过与其广泛存在于器官上的特异性受体相结合,从而发挥相应的作用。目前明确存在GLP-1受体的器官包括胰岛细胞、胃肠、肺、脑、肾脏、下丘脑、心血管系统等。另外,肝脏、脂肪组织和骨骼肌,甲状腺细胞也可能存在GLP-1受体。

GLP-1受体激动剂根据降糖作用时间长短分类

目前在中国上市的GLP-1受体激动剂有:短效GLP-1受体激动剂:艾塞那肽和长效人GLP-1类似物:利拉鲁肽。

短效(或餐时)制剂:短效对延时胃排空作用较强,餐后血糖降低明显,艾塞那肽每天注射两次;利司那肽用量每天一次。

长效(或非餐时),长效制剂对延时胃排空作用较弱,但通过刺激胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌,对空腹血糖降低明显。长效的制剂有利拉鲁肽,用量为每天一次;艾塞那肽周制剂,每周一次;阿必鲁肽为每天一次;Dulaglutide每周一次。

GLP-1受体激动剂的临床应用和疗效

GLP-1受体激动剂不但具有显著的降糖效果,还同时兼有低血糖发生率低的优点,具有降低体重、收缩压,改善血脂紊乱的作用。

目前国内上市的GLP-1受体激动剂为艾塞那肽和利拉鲁肽,均需皮下注射。包括我国2型糖尿病患者在内的临床试验显示艾塞那肽可以使HbA1c降低0.8%,利拉鲁肽的疗效则是和格列美脲相当。

GLP-1受体激动剂的适应症

艾塞那肽的适应症

国内:单用二甲双胍、磺脲类,以及二甲双胍合用磺脲类,血糖仍控制不佳。

国外:还可与噻唑烷二酮类、二甲双胍合用磺脲类、二甲双胍合用噻唑烷二酮类、及基础胰岛素联合使用。

利拉鲁肽的适应症

国内:单用二甲双胍或磺脲类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳,与二甲双胍或磺脲类药物联合应用。

国外:可单药使用,与二甲双胍合用磺脲类或与二甲双胍合用噻唑烷二酮类联合应用。

GLP-1受体激动剂的不良反应

常见不良反应:恶心、呕吐、腹泻、消化不良、食欲下降、低血糖等。

罕见不良反应:胰腺炎、皮疹等。

禁忌症:对该类产品活性成分或任何其他辅料过敏者。

GLP-1受体激动剂的注意事项

(1)GLP-1受体激动剂不能替代胰岛素,不适用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒治疗。

(2)严重胃肠道疾病患者、妊娠期和哺乳期妇女以及儿童不推荐使用。

(3)艾塞那肽和利拉鲁肽使用中有少数急性胰腺炎病例报道,应当告知患者急性胰腺炎的特征性症状。如果怀疑发生了胰腺炎,应立即停用。

(4)GLP-1受体激动剂在于磺脲类药物合用时低血糖发生率升高,适当减少磺脲类药物的剂量可降低低血糖风险。

(5)在联合使用GLP-1受体激动剂与磺脲类药物时,应告知患者在驾驶或操作机械时采取必要措施防止发生低血糖。

(6)艾塞那肽有罕见的肾功能改变报告,不推荐艾塞那肽用于终末期肾病或严重肾功能不全的患者。

(7)利拉鲁肽由于经验有限,不推荐利拉鲁肽用于肾脏终末期患者。利拉鲁肽在纽约心脏病学会(NYHA)分级I-II级的充血性心力衰竭的患者中的治疗经验有限,尚无在III-IV级充血性心力衰竭患者中的应用经验。除此之外,利拉鲁肽不得用于有甲状腺髓样癌(MTC)既往史或家族史患者以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患者(MEN2)。


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